De Jong urodził się w Szwajcarii, ale swoje pierwsze kroki stawiał d Holandii w DZC 86. W 2005 roku, Siem przeniósł się do Amsterdamu. Swój pierwszy mecz, Siem rozegrał w wieku 18 lat pod wodzą Henka ten Cate. W wieku 19 lat, De Jong przedłużył umowę z Ajaksem do czerwca 2013 roku.

W sezonie 2007/08, zawodnik po raz pierwszy pojawił się w selekcji pierwszej drużyny na mecz z Dinamo Zagrzeb w Pucharze UEFA. Do debiutu jednak nie doszło i na ten trzeba było czekać do meczu KNVB Bekzer z Kozakken Boys. Siem pojawił się na murawie w 80 minucie, zmieniając Jana Vertonghena. W swoim pierwszym meczu w lidze, De Jong od razu trafił do siatki. Równie ważny okazał się również drugi gol, który zapewnił remis 2:2 w Klasyku z Feyenoordem. Mając niecałe 20 lat, Siem zakończył sezon mając ponad dwadzieścia spotkań na koncie. Wynik byłby pewnie o wiele wyższy, ale z gry na pewien okres czasu wyelminowała go kontuzja.

De Jong został w Amsterdamie na kolejny sezon i rozpoczął go z numerem 20 na plecach. Siem nie miał jednak pełnego zaufania Marco van Bastena. Wraz z upływem sezonu, pomocnik grał co raz więcej, ale nie była to jednak w pełni udana kampania. W sezonie 2009/10, Siem również pozostał w Ajaksie, ale więcej zaczął grać dopiero po przerwie zimowej. Z De Jongiem w składzie, Ajax miał imponującą serię 14 zwycięstw z rzędu. Mimo tak okazałej serii, Ajax nie wygrał mistrzostwa, które powędrowało do Twente. Joden wygrali jednak KNVB Beker i Siem mógł się cieszyć z pierwszego trofeum w karierze.

W trakcie sezonu 2010-11, Siem niespodziewanie został przesunięty do linii ataku. Ajax przegrał 8 maja 2011 roku finał KNVB Beker z Twente. Obie drużyny spotkały się ponownie tydzień później. 15 maja miała rozstrzygnąć się kwestia mistrzostwa kraju. Zwycięzca meczu na Amsterdam ArenA stawał się mistrzem kraju. Ajax wygrał 3:1, a De Jong odegrał w tym kluczową rolę. Joden w końcu sięgnęli po upragnione 30 mistrzostwo kraju i rozpoczęli czteroletnią dominacją na holenderskim podwórku.

Przed sezonem 2012/13, De Jong zastąpił Vertonghena w roli kapitana Ajaksu. Nowy kapitan kontynuował swoją dobrą grę dla Joden i łącznie w 168 meczach zdobył 57 bramek.

W 2014 roku, kapitan przeniósł się jako ukształtowany i spełniony gracz do Newcastle United. Gra w Anglii to jednak pasmo niepowodzeń spowodowanych w dużej mierze przez kontuzje. Łącznie dla Newcastle rozegrał tylko 22 mecze, zdobywając jednego gola. W międzyczasie, Siem zadał cios fanom Ajaksu, przenosząc się do PSV. Swój wybór argumentował chęcią gry razem z bratem. Wypożyczenie również nie okazało się wielkim sukcesem, a w lecie 2017 roku, Siem de Jong oficjalnie wrócił do Ajaksu.