Pierwszą drużyną, w której Nico występował na szczeblu seniorskim był klub Banfield. Argentyńczyk grał dla klubu w latach 2010-2015 z małą przerwą na wypożyczenie do Realu Murcia. Hiszpanii Tagliafico nie podbił mimo, że rozegrał 27 spotkań. Po tym okresie pozwolono mu jednak wrócić do kraju, gdzie kontynuował grę dla Banfield. Licznik występów zatrzymał się ostatecznie na 90 spotkań z dwoma golami na koncie.

W 2015 roku, za nieujawnioną kwotę odstępnego, Nicolas Tagliafico stał się graczem Independiente. W nowym klubie defensor od razu stał się ważną postacią, a 2017 roku zaliczył największy sukces i jako kapitan poprowadził drużynę do zwycięstwa w Copa Sudamericana. W wieku 25 lat trzeba było już jednak myśleć o wyjeździe zagranicę.

W zimie 2018, Tagliafico związał się umową z Ajaksem. Joden zapłacili za obrońcę nieco ponad 4 miliony i szybko stało się jasne, że będą to dobrze zainwestowana pieniądze. Nico swój debiut zaliczył od razu w Klasyku, a Ajax pokonał Feyenoord 2:1. Argentyńczyk został wybrany graczem meczu. Dobre półrocze w Eredivisie zadecydowało o tym, że Nico pojechał z reprezentacją na Mundial do Rosji. Występ na Mistrzostwach Świata nie był dla Albicelestes wyjątkowo udany, ale personalnie Tagliafico zagrał dobry turniej, po którym wrócił do Amsterdamu.