De Ligt zaczął grać w klubie FC Abcoude, ale szybko trafił do akademii Ajaksu. Jako młody gracz, Matthijs został uznany najlepszym piłkarzem ABN Amro Future Cup. W 2015 roku, De Ligt podpisał pierwszy profesjonalny kontrakt z Ajaksem. Joden widzieli w młodym graczu wielki potencjał, dlatego za wszelką cenę chcieli zapewnić sobie jego usługi na kolejne lata.

Matthijs został włączony do selekcji Jong Ajax, ale kilkukrotnie trenował również z pierwszym składem. Defensor pojechał również na okres przygotowawczy do Austrii, gdzie zaliczył swój nieoficjalny debiu w meczu z FC Liefering. 8 sierpnia 2016 roku, De Ligt zaliczył debiut w drużynie Jong Ajax w zremisowanym 1:1 meczu z FC Emmen. 21 września nadszedł jednak moment kolejnego debiutu, tym razem w pierwszej drużynie. De Ligt zagrał w starciu KNVB Beker z Willem II i w 25 minucie zdobył swojego pierwszego gola, dołączając do elitarnego grona graczy, którzy strzelali swoje bramki w debiucie. De Ligt stał się również najmłodszym graczem w historii Ajaksu, który zdobył gola dla Joden. Dobry występ sprawił, że Matthijs zaczynał widnieć w selekcji i składzie co raz częściej. Do końca kampanii 2016/17, De Ligt można powiedzieć był już podstawowym graczem Ajaksu, grając również w finale Ligi Europy. Holender zaliczył również swój debiut w reprezentacji Oranje, ale nie będzie tego mile wspominał. Oranje przegrali z Białorusią, a De Ligt znacznie się do tego przyczynił. Sezon 2017/18, piłkarz zaczął już jako pewniak w środku defensywy Joden.