Cassierra swoje pierwsze kroki stawiał W Deportivo Cali, gdzie 19 lutego 2015 roku zaliczzł swój oficjalny debiut. Cali przegrało jednak 3:2 z Deportivo Cortulula. Swojego pierwszego gola Mateo zdobył miesiąc później, kiedy to Cali znowu przegrało w pucharze. W swoim debiutanckim sezonie, Cassierra w 23 meczach strzelił osiem bramek w lidze i trzy w pucharze.

W czerwcu 2016 roku, Cassierra trafił do Amsterdamu za kwotę 5,5 miliona euro. W Ajaksie, Mateo stał się dopiero 2 kolumbijskim piłkarzem w historii. Debiut przypadł na mecz kwalifikacji Ligi Mistrzów z PAOKiem Saloniki. Debiut w lidze wo 7 sierpnia i mecz ze Spartą Rotterdam. Cassierra wszedł z ławki i zdobył bramkę na 1:3. Mniej więcej w momencie transferu Cassierry, Ajax ściągnął do klubu również Davinsona Sancheza. Złośliwi mówili, iż napastnik został dodany w pakiecie do defensora, bowiem tylko Sanchez był w Amsterdamie znaczącą postacią.

Sezon upłynął dla Cassierry źle, bowiem nie grał on dobrze i dostawał szanse od przysłowiowego święta. W całej kampanii udało mu się strzelić tylko dwa gole. Mimo tego, sporo mówiło się o jego odejściu z klubu, nawet do hiszpańskiej Malagi. Kampanię 2017/18, Cassierra zaczął w Jong Ajax, gdzie jednak jego forma wystrzeliła. Napastnik stał się bardzo ważnym elementem drużyny, strzelał jak na zawołanie i doprowadził Jong do niespodziewanego mistrzostwa na jesień Jupiler League.