Huntelaar swoje pierwsze kroki stawiał w VV Hummelo & Keppel, a następnie trafił do De Graafschap. W 2002 roku, Huntelaar zaliczył oficjalny i jedyny mecz dla drużyny PSV Eindhoven. W trakcie swojego pobytu w tym klubie był wypożyczany własnie do De Graafschap oraz AGOOV. To dla tego drugiego klubu zdobył 26 bramek w 35 meczach i zasłużył na transfer do Heerenveen.

Kontrakt z SC Heerenveen podpisał w lecie 2004 roku. Transfer Huntelaara był strzałem w dziesiątkę, bo napastnik zdobył w 46 meczach 33 gole. W przerwie zimowej 2005/06, Klaas-Jan trafił w końcu do Ajaksu, a cały sezon zakończył jako najlepszy strzelec z 33 golami na koncie. Z Ajaksem udało mu się dwa razy wygrać KNVB Beker i Johan Cruyff Schaal. Sezon 2007/08, Huntelaar ponownie zakończył jako najlepszy strzelec ligi z 33 golami. Łącznie w 136 meczach, popularny Hunter zdobył 105 goli.

W grudniu 2008 roku jako ulubieniec kibiców, napastnik przeniósł się do Realu Madryt. Transfer do Hiszpanii okazał się jednak porażką. Duża konkurencja zmusiła go do odejścia już w lecie 2009 roku. Nowym pracodawcą piłkarza został AC Milan. We Włoszech również nie szło najlepiej. Napastnik rozegrał 25 spotkań i strzelił 7 bramek.

Holender odżył dopiero w 2010 roku po transferze do Schalke 04. 14 milionów wydane na niego było największym transferem tego klubu. Huntelaar spełniał jednak oczekiwania, gdzie pomógł wygrać w 2011 roku DFB Pokal oraz Super Puchar Niemiec. Sezon 2011/12 zakończył jako król strzelców Bundesligi z 29 bramkami. Dla Niemieckiego klubu rozegrał 175 spotkań z 82 bramkami na koncie.

Wiele mówiło się o jego powrocie do Ajaksu, a ten nadszedł w końcu w lecie 2017 roku. Popularny Hunter wrócił w miejsce, gdzie jego kariera tak naprawdę rozbłysła. Doświadczony napastnik z miejsca stał się numerem dwa, ale wraz z upływem kolejnych miesięcy pokazywał swoją ogromną wartość.