Po grze w akademiach Samuela Eto’o w Kamerunie, Onana dołączył do akademii klubowych FC Barcelony. W styczniu 2015 roku ogłoszono, iż Onana na zasadzie wolnego transferu trafi do Ajaksu Amsterdam. W lutym 2015 roku gracz zaliczył debiut w drużynie Jong Ajax na szczeblu Jupiler League.

W okresie przygotowawczym do sezonu 2015/16, Onana regularnie trenował z pierwszą drużyną Franka de Boera i grywał w sparingach między innymi z Nordsejlaand. Po odejściu z klubu Jaspera Cillessena, Andre Onana z automatu stał się pierwszym bramkarzem Joden. Początkowa niepewność i niechęć do młodego Kameruńczyka dość szybko przerodziła się w uwielbienie. Onana rozegrał doskonały sezon 2016/17, gdzie wielokrotnie ratował Ajax przed utratą bramki i w dużej mierze przyczynił się do dojścia do finału Ligi Europy oraz wicemistrzostwa kraju.