Po grze w akademiach Samuela Eto’o w Kamerunie, Onana dołączył do akademii klubowych FC Barcelony. W styczniu 2015 roku ogłoszono, iż Onana na zasadzie wolnego transferu trafi do Ajaksu Amsterdam. W lutym 2015 roku gracz zaliczył debiut w drużynie Jong Ajax na szczeblu Jupiler League.

W okresie przygotowawczym do sezonu 2015/16, Onana regularnie trenował z pierwszą drużyną Franka de Boera i grywał w sparingach między innymi z Nordsejlaand. Po odejściu z klubu Jaspera Cillessena, Andre Onana z automatu stał się pierwszym bramkarzem Joden. Początkowa niepewność i niechęć do młodego Kameruńczyka dość szybko przerodziła się w uwielbienie. Onana rozegrał doskonały sezon 2016/17, gdzie wielokrotnie ratował Ajax przed utratą bramki i w dużej mierze przyczynił się do dojścia do finału Ligi Europy oraz wicemistrzostwa kraju.

Kolejny sezon nie był dla Kameruńczyka udany, podobnie jak dla całego Ajaksu. Joden zakończyli kolejną kampanię bez żadnego sukcesu, a coraz głośniej mówiło się o tym, że Onana może odejść z Amsterdamu. Dobra postawa na rynku transferowym i wzmocnienia sprawiły jednak, że golkiper pozostał w Ajaksie.